无论理论上还是实践上，科学发现的原创性才是诺贝尔奖 的源泉，这种原创性更重要的是思想（idea）上的原创性。 原创性就是第一，是从来没有人做过的问题，是“冷门” 问题而非“热点”问题。“热点”问题是有人开创之后， 人们才感兴趣而纷纷去做的问题，这样的肯定不是原创性 问题，难以赢得诺贝尔奖。

撰文/尹长城（北京大学医学部生物物理学系教授、分析中心电镜室主任、中国电子显微学会低温电镜专业委员会主任）

编辑/吉菁菁

2017年诺贝尔化学奖授予三位冷冻电镜领域的学者瑞士洛桑大学的雅克·杜波切特(Jacques Dubochet)、美国哥伦比亚大学乔基姆·弗兰克(Joachim Frank)和英国剑桥MRC分子生物学实验室(MRC Laboratory of MoIecular Biology, 简称MRC-LMB)的理查德·亨德森(Richard Henderson)，奖励他们对冷冻电镜技术的发展做出的原创性贡献。

冷冻电镜(cryo-electron microscopy, 简称cryo-EM)是一种结构生物学技术，其解析结构的方法是通过电子显微镜对冷冻固定在玻璃态的冰中的生物大分子进行成像，然后应用计算机对所摄取的生物大分子图像进行图像处理和计算，进而重构出生物大分子的三维结构。冷冻电镜结构解析的理论基础是电镜三维重构原理，由MRC分子生物学实验室的亚伦·克卢格(Aaron Klug)及其同事戴维德·罗斯特(David DeRosier)于1960年代建立。

虽然亚伦·克卢格及其同事早在1960年代就提出了电镜三维重构原理，但由于当时如何保持生物大分子的结构信息并用电镜收集这些信息再用计算机对这些信息进行处理的技术还不成熟，因此，截止到2013年，只有在平面形成一层高度有序排列的蛋白质分子样品(在电镜领域称为“二维晶体”，two-dimensional crystal)才能应用冷冻电镜解析结构。

2013年以后，由于冷冻电镜关键技术的突破，使得分散的蛋白质分子样品(在电镜领域称为“单颗粒”，single particle)也能应用冷冻电镜解析结构。可以说冷冻电镜关键技术的突破性进展，导致结构生物学发生了革命。

冷冻电镜领域里，为何是雅克·杜波切特、乔基姆·弗兰克和理查德·亨德森这三位科学家摘得了诺贝尔化学奖的桂冠?根本原因在于诺贝尔奖强调奖励科学发现的原创性。这三位科学家各自在冷冻电镜技术发展中做出了原创性贡献：理查德·亨德森在理论上为冷冻电镜技术发展指明了方向;雅克·杜波切特在单颗粒冷冻技术上导致单颗粒冷冻电镜的诞生;而乔基姆·弗兰克则是在单颗粒冷冻电镜算法上实现了冷冻电镜不用晶体解析结构。

所以，科学发现的原创性才是诺贝尔奖的源泉，这种原创性更重要的是思想(idea)上的原创性，无论理论上还是实践上，第一才是最重要的，这是冷冻电镜技术获得诺贝尔奖的第一个启示。

中国人一直有诺贝尔情结，2015年，屠呦呦获奖使中国人看到了希望，看到了未来，认为中国人获得诺贝尔奖的时代已经到来。我们必须保持清醒的头脑，充分认识什么样的科学发现可以赢得诺贝尔奖。

如前所述，诺贝尔奖强调的是科学发现的原创性。什么是原创性?

原创性就是第一，是从来没有人做过的问题，是“冷门”问题，不是“热点”问题。“热点”问题是有人开创之后，人们才感兴趣从而纷纷去做的问题，肯定不是原创性问题，难以赢得诺贝尔奖。如果不认识到这一点，中国人获得诺贝尔奖就是个案。

在冷冻电镜技术的发展处于低谷的艰难时期，理查德·亨德森仍坚持认为冷冻电镜技术总有一天会取得突破，成为结构生物学的主流。他的观点遭到了很多人的嘲笑，认为他的预言是梦想。理查德·亨德森不为所动，坚持不懈，推动冷冻电镜技术的发展，终于修成正果。

国人常常热衷于“热点问题”，热衷于发表CNS论文(CNS是国内对《Cell》《Nature》《Science》三大科学杂志的简称)，认为CNS论文代表的是科学最高水平，是获得诺贝尔奖的资本。中国大学和研究所招人也非CNS不取，这是一个不正确的导向。在CNS发表论文也许代表科学研究的最高水平，但不是诺贝尔奖的标准。

科学发现的原创性才是诺贝尔奖的标准，理查德·亨德森只在《Nature》上发表过一篇论文，此次获诺贝尔奖并不是由于那篇《Nature》论文，而是由于他在一个影响因子不高的期刊上发表的对冷冻电镜技术的原创性理论分析和他对整个冷冻电镜领域发展的推动性贡献。

理查德·亨德森高瞻远瞩，不仅在理论上做出了原创性贡献，而且独具慧眼，在推动冷冻电镜技术的发展上也做出了突出贡献。正是由于他看到当时没有什么大文章(注：没有一篇CNS)的舍尔斯(Sjors Scheres)的发展潜力，将其引进剑桥MRC分子生物学实验室，推动了对冷冻电镜单颗粒结构解析起关键作用的软件包RELION的发展; 同时，他个人也对冷冻电镜单颗粒结构解析起关键作用的DDD的发展做出了重要贡献。

同样的，乔基姆·弗兰克获奖也不是因为他发表了一大堆CNS论文，而是由于他在单颗粒冷冻电镜算法上做出了原创性贡献，实现了冷冻电镜不用晶体解析结构。

因此，看准方向，坚持不懈，做别人没有做过的“冷门”问题，才是获得诺贝尔奖的正确途径，这是冷冻电镜技术获诺贝尔奖的第二个启示。■