记者/刘汝佳

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乔友林（中国医学科学院肿瘤医院肿瘤流行病学研究室主任）

彭澎（北京协和医院妇产科主治医师）

今年7月中国刚刚批准上市的预防宫颈癌HPV疫苗在美国退市了，中国女性真的是在注射美国已经淘汰的疫苗吗?事实并非如此。

10月21日，由于美国市场对人乳头瘤病毒(HPV)疫苗希瑞适的需求较低，葛兰素史克(GSK)公司已经决定将其从美国市场退市。“巧合”的是，2016年7月18日，希瑞适(16型和18型)刚获国家食药监总局(CFDA)批准上市，成为国内首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗。

这一上市一退市的对比，引起了中国公众的恐慌，类似“呵呵，中国用十年批准了一个在美国已经遭遇淘汰的疫苗，简直细思极恐!”的评论比比皆是。难道是因为该HPV疫苗效果差，甚至副作用大，在美惨遭淘汰?这恐怕是一个深深的误会。

“二价”“四价”“九价”,

只是针对病毒亚型不同

人乳头瘤病毒(HPV)，是一种最常见的性传播疾病的病原体，尤其在妇科疾病中比较常见，常引起外生殖器湿疣、宫颈上皮内瘤变(CIN)等，某些HPV病毒持续感染还会引起宫颈癌，著名歌星梅艳芳在2003年就因宫颈癌而香消玉殒。

第一位证明HPV能够引发宫颈癌的德国科学家楚尔·豪森，于2008年被授予诺贝尔医学生理学奖。1976年，楚尔·豪森发现了人类乳头瘤病毒感染与宫颈癌之间的相关性后，随着研究的进一步深入，人们在几乎所有的宫颈癌病例中都发现了HPV的影子。分子生物学的研究更是从基因的层面解释了这一现象，科学家发现有大约12种类型的HPV可以使宫颈发生癌变，人们把这些HPV称作高危HPV。而HPV疫苗，就是针对导致宫颈癌的高危HPV病毒亚型研发的预防性疫苗。

北京协和医院妇产科主治医师彭澎介绍，从理论上说，宫颈癌疫苗包括预防性疫苗、治疗性疫苗和既可以用于预防也可以用于治疗的疫苗三大类。但目前，治疗性疫苗和兼具预防和治疗作用的疫苗都还处在研制阶段，只有预防性的HPV疫苗已经上市。

目前全球有三种人类乳头瘤状病毒(HPV)疫苗，分别是葛兰素史克(GSK)的二价疫苗Cervarix(即7月18日在中国宣布获批的希瑞适)、默沙东(Merck)药厂研制的四价疫苗Gardasil(佳达修)、以及2015年12月，美国FDA批准的默沙东公司的超级宫颈癌/HPV疫苗——九价重组HPV疫苗。

那么问题来了，二价、四价、九价都是啥?这里的“价”，就是针对病毒亚型的种类数，二价疫苗针对最高危的两型(16、18)，四价针对四型(6、11、16、18)，九价针对九型(6、11、16、18、31、33、45、52、58)。价数越多，可以预防的HPV类型越多。但是，目前全球已上市的3种HPV疫苗(二价、四价和九价)疫苗均不能覆盖所有HPV病毒。

因此，当一个疫苗能预防HPV16和HPV18两种病毒时，就是二价疫苗，也就是中国国内批准上市的这种国内唯一的预防宫颈癌的二价HPV疫苗。

二价疫苗更适合国人，

美国退市因市场调整

根据美国疾病预防控制中心(CDC)官网公布的数据，在1993-2005年间(即HPV疫苗尚未大规模推广注射之前)，HPV16型和HPV18型的宫颈癌比例远远超过其他亚型的病毒。

“HPV病毒广泛存在，但其中仅有10余种高危型别和与人类恶性肿瘤关系最为密切，6种低危型别与湿疣有关。HPV16型和HPV18型就是两种风险最高的病毒株，70%以上的宫颈癌发病和这两型病毒感染有关。”中国医学科学院肿瘤医院肿瘤流行病学研究室主任乔友林说，乔友林分析称，实际上二价HPV疫苗对中国人群的预防率更高，达到84.5%，高于全球平均值。

对于二价、四价、九价疫苗如何选择的问题，乔友林表示，四价疫苗与二价疫苗相比，预防宫颈癌的作用是一样的。前者增加的HPV6、HPV11两个型别，主要用于预防尖锐湿疣，此类疾病西方女性群体较为高发，而从此前国内开展的大规模流调来看，中国普通女性人群中尖锐湿疣的发病率远低于西方。从理论上讲，疫苗覆盖价型越多，对接种者的保护越广泛，价格也会更贵。但从卫生经济学角度考虑，必须根据国家的卫生资源与民众健康支付能力，实事求是，不必一味追求最高、最好的技术和产品。基于现实国情和公卫预防策略，国内首个获批上市的二价疫苗对于大多数人群预防宫颈癌意义重大。

另外，乔友林指出，对于宫颈癌疫苗的安全性和有效性，学界早有定论。到目前为止，并没有发现宫颈癌疫苗导致这些不良后果风险增加的证据。而获批在中国上市的疫苗，也并非过时疫苗，HPV疫苗在全球做过大量临床试验，安全性、有效性得到验证后，才被全面用于健康人群的接种，世界卫生组织等权威机构对于目前上市的HPV疫苗的安全性评估也已经完成，认为安全有效，目前并不需要对现有数据做进一步评估。

那么为什么希瑞适在美国遭遇退市?其实，希瑞适从美国退市的苗头早已显现。根据GSK2016Q2季报，上半年希瑞适全球销售额为4800万美元，其中美国市场仅有100万美元。另外，2015年希瑞适的全球销售额为1.35亿美元，美国市场仅为500万美元，而佳达修(四价HPV疫苗)同期的销量则达7.7亿美元，两者的差距高达16倍。

据GSK发言人表示：“由于同类产品在美国上市，导致市场对希瑞适的需求降低，基于此，我们考虑停止对美国市场的供货，但希瑞适获得美国食品药品监督管理局(FDA)上市许可依然有效。”

GSK退出美国HPV疫苗市场后，默沙东HPV四价疫苗佳达修将完全占领美国市场。虽然希瑞适在国外市场持续萎缩，但其在中国却是“新宠”。

疫苗审批流程繁琐，

年轻女性“等不得”新疫苗

国内目前获批的二价HPV疫苗希瑞适并不是无效甚至有毒，因此并不需要恐慌，那么为何在国内引进迟了十年?

▲HPV 疫苗是针对导致宫颈癌的高危HPV 病毒亚型研发的预防性疫苗

事实上，早在2006和2007年，GSK(二价疫苗希瑞适)和默沙东(四价疫苗佳达修)就曾分别向国家食品药品监督管理总局(CFDA)提交其HPV疫苗产品的上市申请，但均遭到拒绝。因为根据中国《药品注册管理办法》，所有进口疫苗在被批准上市之前，必须在国内重新开展临床试验。临床试验结束后，由国家食药监总局药品评审中心组织专家对其产品进行评审。符合规定者，方可发给《进口药品注册证》准许进口。

因此，GSK自2008年在中国开始一项长达6年的希瑞适临床试验，入组了6000多名受试者分别接种疫苗和对照。结果显示，该疫苗在预防某些致癌型HPV相关的宫颈疾病方面具有很高的保护效力，具有令人满意的效益风险比，而且与全球临床研究数据一致。

而目前最先进的HPV九价疫苗2014年才在美国获批，中国引进还需要很长一段时间。

有些年轻女性如果想接种最先进的九价疫苗，恐怕并没有机会等待了。目前的HPV疫苗，主要适用人群为9-25岁的女性，乔友林表示，“女性接种疫苗获益率随着年龄增长而下降，因此，接种疫苗宜早不宜晚。”如果再坐等九价疫苗或者未来覆盖更多类型HPV病毒的疫苗在国内上市，很多女性将错失注射疫苗的最佳时机。

实际上，无论是接种二价、四价还是九价HPV疫苗，虽可以额外提供另外几种高危免疫，但是依旧不能覆盖所有高危亚型。需要强调的是，目前接种任何HPV疫苗后仍然需要定期筛查。■