7月3号，国际权威学术期刊《自然》正式发表了中国科学院生物物理研究所研究员黄亿华研究组的一项应对“超级细菌”的研究成果，这让因抗生素滥用而导致的“超级细菌”问题呈现出了希望的曙光。

　　“超级细菌”严重威胁人类健康

　　由病菌引发的疾病曾经不再是人类的致命威胁，每一种传染病用抗生素治疗都能取得很好的疗效，但这是抗生素被滥用之前的事情了。如今每年全世界有50%的抗生素被滥用，而我国这一比例甚至接近80%。正是由于药物的滥用，使病菌迅速适应了抗生素的环境，各种“超级病菌”相继诞生。

　　“超级病菌”是对几乎所有抗生素有抗药性的细菌的统称，它们能在人身上造成脓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死，有的还能引起人的休克，甚至是死亡。

　　然而，这种病菌的可怕之处并不在于它对人的杀伤力，而是它对普通杀菌药物——抗生素强大的抵抗能力，其直接会导致抗生素药物药力的衰退甚至失效。

　　例如2000年至今，出现的绿脓杆菌对阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%;肺炎克雷伯氏菌对西力欣、复达欣等16种高档抗生素的耐药性高达52%-100%。

　　以前，一个病人用几十单位的青霉素就能活命，而相同病情，现在几百万单位的青霉素也没有效果。

　　由于耐药菌引起的感染，抗生素无法控制，最终导致病人死亡。在上世纪60年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了本世纪初上升到2000万。死于败血症的人数上升了89%，大部分人死于超级细菌带来的用药困难。

　　然而，对这种病菌，人们几乎无药可用。如何应对“超级细菌”，成为了全世界医学专家和生物学专家的重要课题。

　　“超级细菌”为何更加具有抗药性?

　　在我们生活的地球上，细菌是一类极为重要的生物体，它们不仅是在自然界分布最广、个体数量最多的有机体，也是大自然物质循环的主要参与者。细菌是单细胞微生物，用肉眼无法看见，需要用显微镜来观察。研究发现，细菌属于原核生物，其结构十分简单，没有成形的细胞核，没有膜结构的细胞器例如线粒体和叶绿体，但是有细胞壁，有的细菌还有鞭毛和荚膜，根据细胞壁的组成成分，生物学界将细菌分为革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌。而“革兰氏”来源于丹麦细菌学家革兰。

　　黄亿华对记者表示，革兰氏阴性细菌具有双层膜结构,即外膜和内膜，就像内外两层衣服。因此，对于设计的攻击目标位于两层衣服里边细胞质中的抗菌药物来说,它们需要穿越两层衣服的阻隔才能有效发挥作用，这也就是革兰氏阴性细菌更加具有抗药性的重要原因。而对人类而言，一个麻烦的问题是研究发现，有超过半数的耐药“超级细菌”都属于革兰氏阴性细菌。

　　发现“超级细菌”的“命门”

　　革兰氏阴性细菌外膜的主要组成成份是脂多糖，这层外衣对革兰氏阴性细菌的生存是必需的，它不像人类的外套仅仅是御寒、防风以及保暖的作用，而是和革兰氏阴性细菌是一个完整的统一体，缺少了它，相应的细菌也就活不成了。

　　因此，只要药物能够阻止脂多糖在细菌表面的组装,也就是阻止其完成织造外衣的工作，就会杀死细菌。

　　脂多糖又称内毒素，研究发现它也是导致炎症和人体天然免疫反应的主要原因。二十一世纪初，美国的多位科学家发现，细菌脂多糖能够穿越细胞内膜即内衣转运出来，以及参与外衣的编织组装，是由多个具有运输穿越能力的蛋白质兄弟负责完成的，而在细菌外衣织造上发挥作用的LptD和LptE两个蛋白质兄弟，它们所形成的新兄弟LptD-LptE膜蛋白复合体是完成脂多糖生成的最后一步，因此这个新兄弟可以说是革兰氏阴性细菌存活的“命门”。

　　黄亿华表示，只要设计的药物破坏新兄弟的功能，就可以阻止细菌外衣的生成，细菌就会因为缺失外衣的保护而死亡。当然，一个前提是对这个新兄弟的状况有十分清晰的了解，这样才能针对性开发相应的药物。

　　黄亿华领导的科研团队经过几年艰苦努力，率先解析了一种致病菌-------“福氏志贺菌”外膜上的LptD-LptE膜蛋白复合体的高分辨率晶体结构，为设计新型抗革兰氏阴性细菌药物提供了重要的信息。这不仅是外膜蛋白结构生物学领域的一个重大突破，也是细菌脂多糖生成这一研究领域的一个重要进展。

　　如何让药物有效发挥作用?

　　黄亿华告诉记者，由于作用目标为LptD-LptE膜蛋白复合体的抗菌药物，在发挥作用无需进入到细菌的胞质中，所以药物不需要享受革兰氏阴性细菌内膜阻挠的待遇，又可以绕过细菌内膜上的许多排药泵的作用。

　　任何生物体细胞的运行机制都十分复杂精巧，也有自身的防御系统，排药泵就是最为典型的例子，它是一类具有转移运输功能的蛋白质，就像一个排毒机，可以把进入细菌的对细菌有害的物质和药物转运到胞外。因此，许多药物就算跨过细菌的两层膜结构，进入到细菌的胞质中，依旧可以被排药泵转运出来，从而使药物失去了原有的治疗效果。

　　在黄亿华研究团队的设计中，药物绕过了排药泵，药效物质自然就无法被排药泵转运，因此可以显著地提高药物的效果。这就像一支要去攻打一个战略要地的部队，在中途避免了拦截之敌的阻击和纠缠，其攻打目的地的能力就可以保存得最好，而这往往就是战斗获胜的关键因素。

　　“因此我们说阻止细菌外膜的生成的药物将是非常重要的新型抗生素设计的重要靶标。”黄亿华表示。

　　黄亿华告诉记者，　鉴于脂多糖对细菌功能的重要性，LptD-LptE膜蛋白复合体一直被当作重要的药物攻击目标，他们可以根据该复合体的晶体结构信息，设计和优化新型的抗菌素药物来杀死革兰氏阴性细菌。因为任何能破坏这种膜蛋白复合体功能的药物，将可能杀死革兰氏阴性细菌。

　　“我们的研究也能够为其它杀死这类‘超级细菌’的抗生素的研发提供重要的结构信息。目前，瑞士的Polyphor公司已经找到了一类环肽可以杀死一种最为常见的革兰氏阴性致病菌----绿脓杆菌。去年国际医药巨头罗氏花了5.5亿美元购买了该环肽专利，用于新型抗生素设计。而这种新型药物，正好作用在LptD-LptE膜蛋白复合体上。如果我们进一步获得该细菌的这个复合体的晶体结构信息，以及这类药物的结构信息，将为开发和优化这种新型抗生素提供指导。”黄亿华表示。