宫颈癌疫苗获准明年上市，现在打还来得及吗?

文/ 彭澎(北京协和医院妇产科，主治医师)

葛兰素史克(GSK)近日宣布，希瑞适(人乳头状瘤病毒疫苗16型和18型)获得中国食品药品监督管理总局的上市许可，成为国内首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗。据悉，HPV疫苗实现国产化之后，接种价格或将比香港和国外便宜，有望达到千元以内。有关宫颈癌疫苗的一系列问题，让我们听听北京协和医院妇产科主治医师彭澎是怎么说的。

Q：宫颈癌疫苗是啥?咋就能预防宫颈癌?

A：现代医学认为，宫颈癌主要是由人乳头瘤病毒(HPV)高危型持续感染宫颈引起的。HPV家族是一个庞大的群体，有100多个成员，不过最常见的高危型主要包括HPV16、18等。“宫颈癌疫苗”准确地说应该是“HPV疫苗”，它能够让身体产生消灭高危型HPV的抗体，从而预防宫颈癌的发生。

Q：宫颈癌疫苗有哪几种?

A：从理论上说，宫颈癌疫苗包括预防性疫苗、治疗性疫苗和既可以用于预防也可以用于治疗的疫苗三大类。但目前，治疗性疫苗和兼具预防和治疗作用的疫苗都还处在研制阶段，只有预防性的HPV疫苗已经上市。

目前全球有三种人类乳头瘤状病毒(HPV)疫苗，分别是默沙东(Merck)药厂研制的四价疫苗 Gardasil(佳达修)，葛兰素史克(GSK)的二价疫苗Cervarix(即7月18日宣布获批的希瑞适 )，以及2015年12月，美国FDA批准的默沙东公司的超级宫颈癌/HPV疫苗——九价重组HPV疫苗。

Q：这几种疫苗有什么不一样?

A：大家可以看到这些疫苗除了名儿不太一样，还有不同的“价”。当一个疫苗能预防HPV16和 HPV18两种病毒时，就是二价疫苗，也就是国内批准上市的这种;四价疫苗 Gardasil可以预防HPV6、11、16、18四型;同理，前文所说的九价重组HPV疫苗，可以预防九种基因型的HPV——6、11、16、18、31、33、45、52、58。

Q：四价、九价苗是不是比二价苗好?

A：高危型HPV感染是引起宫颈癌的必要条件，HPV16和18引起的宫颈癌至少占宫颈癌病例的70%。四价疫苗中的另外二价(HPV6和HPV11)是针对预防尖锐湿疣等生殖器疣的。

目前尚未见到关于二价、四价、九价疫苗针对宫颈癌前病变临床保护效力的直接比较。对于此次获批的疫苗，GSK公司表示有一定的交叉保护效力，研究显示在未感染的人群中接种，对宫颈癌前病变(CIN3+)总的保护效力可以达到93.2%。

Q：打了宫颈癌疫苗就能预防所有宫颈癌?

A：不能。

HPV16、18型引起的宫颈癌占70%~80%左右，另外30%的宫颈癌由其他类型的HPV引起(比如52型)。如果使用二价疫苗，就只能保护HPV16和18型引起的宫颈癌，其他两种同理。同时请注意，疫苗不能治疗宫颈癌。对于已经发生的宫颈癌或者癌前病变，疫苗没有任何治疗作用。

问：多大就能注射宫颈癌疫苗了?

A：其实发生初次性生活以前，是HPV疫苗最理想的接种时期。根据各个国家和地区的不同情况，建议的疫苗接种年龄也不尽相同，一般11岁以后可以注射，最早9岁时可以开始注射。此次在国内获准上市的疫苗，适用人群是9～25岁，一般而言，越早注射保护效果越好。

Q：宫颈癌疫苗最晚多少岁能注射?

A：美国建议的最晚注射年龄是25岁，而香港是45岁。以前的研究发现，25岁以后注射产生的抗体较弱，保护效果明显降低。

Q：是不是25岁以后就不能打了?

A：因为在中国获批的适应证是9~25岁的女性，所以要根据说明书来使用。但后续会和药监机构密切沟通，探讨如何基于国外现行的适应年龄来更新说明书。

Q：没有性生活的女性需要打吗?

A：无论有没有性生活都可以注射，目前的研究表明，HPV 疫苗对于无性生活史的女性效果最佳。接种 HPV 疫苗以前不需要先检测自己是否已经感染 HPV。虽然像麻疹这样的病毒只要感染过一次，就会有终身免疫，但HPV不是，所以接种疫苗前的检测完全没有必要。

Q：孕妇可以打宫颈癌疫苗吗?

A：目前没有任何实验室证据证明孕妇不能接种，但是从谨慎的角度出发，不建议孕妇接种。如果在接种三针期间发现意外怀孕，也不需要因此而流产。

Q：宫颈癌疫苗要打几针?

A：HPV 疫苗通常分3次注射，共需要6个月左右的时间完成。CFDA 批准的接种程序为：0，1，6月三剂程序，也就是在打了第一针之后的一个月，再打第二针，打了第二针后的五个月打第三针。HPV疫苗和乙肝疫苗非常类似，只有接种完三针才能获得最满意的抗体效价。当然，如果因为种种原因没有打满三针，也能产生一定的保护效果，只不过不能达到最佳效果而已。

Q：啥时候在大陆地区就能打上疫苗了?

A：中国大陆的9~25岁女性有望在明年年初开始接种该疫苗。

Q：打宫颈癌疫苗要多少钱?

A：葛兰素史克公司表示，正在探索创新的定价方式，以支持希瑞适纳入国家计划免疫项目。目前该疫苗在香港的价格约为1200港币一剂，折合人民币960元左右，三剂下来价格约在3000元。

业内人士预计，HPV疫苗实现国产化之后，接种价格或将比香港和国外便宜，有望达到千元以内。

Q：保护效果能持续多少年?

A：宫颈癌疫苗从开始临床试验到今天，也不过十几年时间，目前只能说在完整注射三针的前提下，保护十几年是没有问题的。至于HPV 疫苗是否有更长的保护期，甚至是不是终生有效，大概只有时间才能回答。

Q：打了疫苗还要定期做宫颈癌筛查吗?

A：是的!这一点非常重要!打疫苗的人和没打疫苗的人，筛查是完全一样的!并不能因为打了疫苗就减少筛查的次数和方式。

Q：男性可以注射HPV疫苗吗?

A：可以，男性注射HPV疫苗有助于降低其性伴侣的宫颈癌发生率，也有助于降低自身肛门肿瘤、阴茎癌的风险。2009年，美国食药监局(FDA)批准了9-26岁之间男性接种HPV疫苗的适应症。

(本文转载自好医生在线微信公众号)

宫颈癌疫苗共同发明人：中国科学家周健

文/王丹红

今年是宫颈癌疫苗上市10周年。在这个新疫苗即将造福中国公众的同时，我们应该铭刻并感恩发明宫颈癌疫苗的两位科学家：澳大利亚科学家伊恩·弗雷泽博士和中国科学家周健博士。

1988年，周健申请到位于剑桥大学的英国帝国癌症研究基金会(ICRF)的肿瘤和病毒实验室作研究。1989年，他的妻子孙小依获得了一个访问学者职位，在周健到剑桥后10个月，孙小依来到他身边，成为他的助手。

在剑桥，他们遇见了从澳大利亚昆士兰大学来这里休假的免疫学家伊恩·弗雷泽教授。

1990年年底的一个夜晚，周健在和孙小依散步时突然说：“已经有表达和纯化了的L1、L2(HPV晚期蛋白、病毒壳膜的主要构成)蛋白，何不把这两个蛋白放在组织液里，看看它们能否合成病毒样颗粒?”

孙小依当时就嘲笑他：哪有这种可能，将两个东西放在一起就行了?如果这么简单，别人早就看到病毒颗粒了，还能轮到我们吗?

后来在丈夫的第二次催促下，孙小依抱着试一试的心态，将两个现存的HPV晚期蛋白放在试管里，“加一点这个，加一点那个，好像幼儿园小朋友做游戏一样，就这么简单。”

大约过了两个星期后，两人将合成好的东西拿到电子显微镜下观察，“一看，我们俩都傻眼了，真的是一个病毒颗粒合成了，我们实实在在地看到一个体外合成的病毒颗粒!这真是惊喜的一刻。”

弗雷泽说：“我清楚地记得1990年年底那个特别的日子，我们第一次看见了这张病毒样颗粒的图片，当时我们就知道，如果有某种东西可以制成疫苗，那么就应该是它!”

1999年3月9日，周健在回国进行学术访问时突发疾病去世，年仅42岁。

宫颈癌疫苗为啥10 多年后才进内地?

过去，中国内地女性需要到香港或其他国家去才能接种宫颈癌疫苗。最大原因是，由于安全性存在争议，宫颈癌疫苗之前未被中国国家食药监总局批准，因此才会有10多年的迟滞。

尽管目前HPV疫苗已被全球160多个国家和地区批准使用，但是，也屡遭种种非议并面临各种问题，其中一个问题便是安全性，影响了该疫苗在世界各国的推广。一个标志性事件是，在2013年上半年有30多名日本女性接种HPV疫苗后出现浑身疼痛，而且经过治疗后病情不见好转。

日本女性接种的HPV疫苗也是葛兰素史克公司生产的二价疫苗希瑞适。对于这一药物不良反应事件，日本厚生劳动省采取了紧急应对措施，会同葛兰素史克公司进行安全评估。在2013年5月的第一次会议上，厚生劳动省认为没有理由担心HPV疫苗的整体安全性，但是6月14日厚生劳动省的第二次会议决定，暂时中止“主动推荐”现有的两种HPV疫苗，并要求葛兰素史克公司提供增补数据。不过，HPV疫苗的接种仍然包含在日本政府提供的女性免疫接种项目中，女性可在被告知详细的疫苗接种的获益与风险后，自由选择接种。

基于调查评估后，日本厚生劳动省把接种疫苗的决定权下放给了公众，但是，卫生部门应当向女性详细说明获益与风险。随后，世界卫生组织的调查也支持HPV疫苗。2013年6月13日，世界卫生组织的疫苗安全性全球顾问委员会对HPV疫苗做了常规的安全性评估，认为HPV疫苗有可靠的安全性，也肯定了制造商迄今为止针对潜在风险进行的检查工作。

因此，葛兰素史克公司生产的卉妍康和加德西仍然在世界许多国家正常使用，但也被各国疾控中心进行了更为严格的监控，并要求及时报告这两种疫苗的各种不良反应，哪怕是最细微的不良反应。

鉴于中国与日本在人种、生活习惯、气候和地理等方面有比较大的相似性，HPV疫苗引发了中国的格外关注，国家食药监总局希望葛兰素史克公司为中国公众提供更多的安全性证据。葛兰素史克公司也接受了这一要求，再次对疫苗的安全性展开了专门针对中国女性的研究。

该公司在中国展开了一个长达6年的大型研究，参与者有6000多人，分成接种组和对照组进行对比。结果显示，希瑞适预防宫颈癌和与HPV相关的宫颈疾病方面具有较高的保护效力，与全球临床研究的数据是一致的，即对70%的宫颈癌有预防效果。

此外，此次希瑞适的获批也可能在于国家食药监总局接受了世界卫生组织和专家的意见，改变了评判宫颈癌的标准。2014年4月，世界卫生组织发布《预防HPV疫苗试验的主要终点专家小组报告》，“建议将宫颈或肛门内6个月或更长时间的HPV持续感染，作为临床试验的替代终点指标来评估疫苗有效性。”

如果采纳这一意见，则可使临床试验的观察周期缩短2~3年。中国、印度和日本都坚持本土临床试验。但在HPV疫苗临床试验上，印度和日本均采用了世界卫生组织推荐的“持续感染”作为终点标准，缩短了临床试验时间，所以疫苗很快上市。显然，此次HPV疫苗获批，也与国家食药监总局采用了世界卫生组织推荐的标准有关系。

当然，疫苗的获批使用也只是第一步，未来还要通过推广，检验宫颈癌疫苗是否既有效又安全。■